ANTIARRÍTMICOS

 

Principios de la electrofisiologia cardiaca

 

El flujo de iones a través de las membranas celulares genera las corrientes  que dan origen a los potenciales de acción cardiaca. Los factores que de terminan la magnitud de las corrientes individuales y su modulación por los fármacos incluyen el potencial transmembranario, tiempo desde la despolarización o la presencia de ligandos específicos (Nerbonne y Kass, 2005; Priori et al., 1999). Además, como la función de muchos canales depende del tiempo y del voltaje, incluso un fármaco que va dirigido a un solo canal de iones puede, al alterarse la trayectoria del potencial de acción, alterar la función de otros canales. La mayoría de los fármacos antiarrítmicos afectan a más de una corriente de iones, y muchos ejercen efectos secundarios, tales como la modificación de la contractilidad cardiaca o la función autónoma del sistema nervioso. Por tanto, los fármacos antiarrítmicos generalmente ejercen múltiples acciones y pueden ser beneficiosos o perjudiciales en pacientes individuales (Priori et al., 1999; Roden, 1994).

 

 vease video de farmacos antiarrítmicos

 

Potencial de acción cardiaco

La corriente transmembranaria a través de canales ionicos regulados por voltaje es el principal determinante de la morfologia y duración del potencial de acción cardiaco. Los canales son complejos macromoleculares que consiste en una estructura transmembranaria formadora poros, asi como las subunidades β modificadores de función y y otras proteinas auxiliadoras.

 

Para iniciar un potencial de acción, un miocito cardiaco en reposo se despolariza por encima de un potencial umbral, generalmente a traves de uniones estrechas mediante un miocito vecino. Al producirse la despolarización de la membrana, las proteinas del canal de Na+ cambia su conformación de un estado "cerrado" (reposo) al estado abierto (conductor), lo que permite la entrada de cada celula de hasta 10 elevado a la 7 iones de Na+ y el movimiento del potencial transmembranario ENa (+65mV) este aumento de iones de Na+ dura solo alrededor de un milisegundo, luego de lo cual la proteina del canal de Na+ cambia rapidamente la conformación del estado abierto a un estado "inactivado", no conductor.

 

 

Mantenimiento de la homeostasis iónica intracelular

Con cada potencial de acción, el interior de la célula gana iones de Na+ y  pierde iones de K+. En la mayoría de las células se activa un mecanismo  de intercambio de Na+-K+ que  requiere de la presencia de ATP, o bomba para mantener la homeostasis intracelular. Esta ATPasa de Na+,K+ extruye tres iones de Na+ por cada dos iones de K+ transportados desde el ex terior de la célula hacia su interior; como resultado, el acto de bombeo en sí es electrogénico, y genera una corriente neta de salida (repolarización)

 

Enfermedades de arritmias genéticas

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Las enfermedades de arritmias congénitas raras, como el SQTL y la CPVT,

 pueden causar muerte súbita debido a arritmias fatales, a menudo en su jetos jóvenes.

 

Curiosamente, algunas arritmias en la enfermedad cardiaca adquirida se han atribuido a aumen to de la corriente de Na+ tardía o de los canales de RyR2 con fugas. Por tanto, los estudios en los síndromes de arritmias congénitas raras pueden apuntar a nuevas vías para el desarrollo de fármacos para las arritmias más comunes en la enfermedad cardiaca adquirida (Knollmann y Roden, 2008, Priori et al., 1999).

 

Heterogeneidad del potencial de acción en el corazón

 

En el ventrículo, la duración del potencial de acción varía a través de la pared de cada cámara, así como de forma api cobasal, en gran parte como consecuencia de densidades variables de las corrientes de repolarización. En el sistema vecino de conducción de His-Purkinje, los potenciales de acción son más largos, probablemente debido a la disminución de las corrientes de K+, el aumento de las co rrientes de Na+ “tardías”, y las diferencias en el manejo intercelular deCa2+ (Dun y Boyden, 2008).

 

Propagación de impulsos y el electrocardiograma

Los impulsos cardiacos normales se originan en el nódulo sinusal. La propagación de los impulsos en el corazón depende de la magnitud de la corriente despolarizante (por lo general corriente de Na+) y la geometría y la densidad de las conexiones eléctricas de célula a célula (Kleber y Saffitz, 2014).

 Una vez que los impulsos salen del nódulo AV, ingresan al sistema de conducción, donde las corrientes de Na+ son mayores que en cualquier otro tejido, y, en correspondencia, la propagación es más rápida, hasta 0.75 m/s longitudinalmente. La activación se extiende desde el sistema His-Purkinje en el endocardio ventricular a lo largo del resto de los ventrí-culos, estimulando la contracción ventricular coordinada. Esta activación eléctrica se manifiesta como el complejo QRS en el ECG.

 

refractariedad y falla de la conducción

 

Si en las células auriculares, ventriculares y de His-Purkinje, se produce una reestimulación muy temprana durante la meseta de un potencial de acción, entonces no hay canales de Na+ para abrir, ni corriente de entrada y tampoco se generan nuevos potenciales de acción: en este punto, la celula se denomina refractaria, por otro lado, si ocurre un estimulo una vez que la célula se ha repolarizado completamente y los canales de Na+ se han recuperado de la inactivación, se produce un trazo ascendente normal dependiente del canal de Na+ con la misma amplitud que el anterior.

 

Con frecuencia, la refractariedad se mide evaluando si los estimulos prematuros aplicados a las preparaciones de tejido resulta en la propagación de impulsos.

 

Los ritmos cardiacos anormalmente rapidos (taquiarritmias) son problemas clinicos comunes que pueden tratarse con medicamentos arritmicos. Se han identificado 3 mecanismos subyacentes principales: 

1.              Automaticidad mejorada: puede ocurrir en las celulas que normalmente muestran despolarización diastolica espontanea- el seno de los nodulos AV y el sistema de His-Purkinje.

2.              Automaticidad desencadenada: bajo algunas condiciones fisiopatologicas, un potencial de acción cardiaca normal puede ser interrumpido o seguido por una despolrización. Si este despolarización anormal alcanza el umbral, es posible que a su vez, dé lugar a trazos ascendentes secundarios que pueden propagarse y originar ritmos anormales. Estos trazos ascendentes secundarios anormales ocurren solo despues de un trazo ascendente inicial normal.

3.              Reingreso: la reentrada ocurre cuando un impulso cardiaco viaja por una vía de forma tal que regresa a su sitio original y lo reactiva, perpetuando así la reactivación rapida independiente  de la función del nodulo sinusal normal.

o       Reentrada definida anatómicamente: con cada despolarización del nodo sinusal, los impulsos pueden excitar el ventriculo a través de las estructuras normales (nodulo AV) o la vía accesoria, y esto a menudo resulta en un complejo QRS inusual y caracteristico en el ritmo sinusal normal. Con un latido auricular prematuro, la conducción puede fallar en la vía accesoria pero continua, aunque lentamente, en el nodulo Av y luego a traves del sistema de His-Pukinje; allí el impulso de propagación puede encontrar el extremo ventricular de la vía accesoria cuando ya no sea refractaria aumenta a medida que disminuye la conducción en el nodulo AV, lo que demuestra la forma en que la conducció lenta permite la reentrada.

o       Reentrada definida funcionalmente: la reentrada puede ocurrir en ausencia de una vía distintiva, definida anatomicamente. La fibrilación auricular y la VF son ejemplos extremos de reentrada " funcinal definida" las celulas se re-excitan tan pronto como se repolarizan lo bastante como para permitir que un numero suficiente de canales Na+ se recuperen d ela inactivación.

 

 

Mecanismos de las arritmias cardiacas

 

Una arritmia es, por definición, una perturbación de la secuencia normal de iniciación y propagación de los impulsos. La falla en la iniciación de los impulsos, en el nódulo sinusal, puede dar lugar a ritmos cardiacos lentos (bradiarritmias), mientras que la falla en la propagación normal de los potenciales de acción desde la aurícula al ventrículo resulta en la caída de los latidos (comúnmente conocido como bloqueo cardiaco) y generalmente refleja una anormalidad en el nódulo AV o en el sistema de His-Purkinje. Estas alteraciones pueden ser causadas por fármaco o por enfermedad cardiaca estructural; en este último caso, puede ser necesario emplear la estimulación cardiaca permanente

 

Mecanismos de acción de los fármacos antiarrítmicos

 

Los fármacos antiarrítmicos tienen, casi invariablemente, múltiples efectos en los pacientes, y sus acciones sobre las arritmias pueden ser com plejas. Un medicamento puede modular otros blancos además de su sitio

 de acción principal. Al mismo tiempo, una sola arritmia puede ser el resultado de múltiples mecanismos subyacentes (p. ej., torsades de pointes [véase figura 30-9H] pueden resultar del aumento de las corrientes tardías del canal de Na+o de la disminución de las corrientes rectificadorasde entrada). Por tanto, la terapia antiarrítmica debe diseñarse para enfrentar el mecanismo subyacente más relevante de la arritmia, en los ca sos en que sea conocido. Los medicamentos pueden ser antiarrítmicos alsuprimir el mecanismo iniciador o al alterar los circuitos de reentrada. Enalgunos casos, los fármacos pueden suprimir un iniciador pero, no obstante, promover la reentrada . Los fármacos pueden disminuir los ritmos automáticos al alterar cual quiera de los cuatro factores determinantes de la descarga espontánea demarcapasos) 1) aumento del potencial diastólico máximo, 2) disminución de la pendiente de la fase 4, 3) aumento del po tencial de umbral, o 4) aumento de la duración del potencial de acción.

 La adenosina y la acetilcolina pueden aumentar el potencial diastólico máximo y los bloqueadores β pueden disminuir la pendiente de la fase 4.

 

farmacos antiarritmicos

 

FARMACOS ANTIARRITMICOS.

 

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ADENOSINA: se administra como un bolo intravenoso rapido para la terminación aguda de la arritmia supraventricular reentrante.

 

Efectos Terapeuticos : la adenosina activa la corriente de K+  sensible en la acetilcolina en la auricula, el seno y los nodulos AV, inhibe los efectos electrofisiologicos del aumento del AMP ciclico intracelular que ocurren con la estimulación simpatica, reduce las corrientes de Ca+ , vuelve transitoriamente lenta la frecuencia sinusal y la velocidad de conduccion del nodo AV y aumenta la refractariedad de dicho nodulo.

Efectos adversos: plenitud toracica y disnea.

 

AMIODARONA: es un analogo estructural de la hormona tiroidea.

 

Efectos terapeuticos: alteración del medio lipido de los canales ionicos, este bloquea los canales de sodio inactivados y se recupera del bloqueo relativo rapido, tambien disminuye la corriente de calcio y la corriente transitoria de potasio del rectificador de salida demorado y del rectificador de entrada, y ejerce un efecto de bloqueo adrenergico no competitivo.

Efectos adversos: hipotension por vasodilatacioón y la depresión del rendimiento del miocardio, nauseas durante la fase de carga.

 

BRETILIO: compuesto cuaternario de amonio que prolonga los potenciales de acción cardiaca e interfieren en la recaptación de noradrenalina por parte de las neuronas simpaticas.

Efecto terapeuticos: ejerce efector inotropicos positivos y se han usado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca por su aumento de sodio intracelular, que tambien forma la base  de las arritmias relacionadas con la intoxicación por glucosidos cardiacos.

Efectos adversos: arritmias, nauseas, alteraciones de la función cognitiva y visión borrosa o amarilla.

 

DISOPIRAMIDA: ejerce efectos electrofisiologicos muy similares a los de la quinidina, pero los perfiles de los efectos adversos de ambos farmacos so diferentes, este puede utilizarse para mantener el ritmo sinusal en pacientes con aleteo o fibrilación ventricular y para prevenir la recurrencia de taquicardia ventricular o VF.

Efecto teraputicos y efectos adversos: produce un bloqueo similar de los canales de sodio, pero no prolonga los potenciales de acción cardiaca y sus efectos adversos incluyen la precipitación del glaucoma, estreimiento, boca seca y retención urinaria.

DOFETILIDA: prolonga los potenciales de acción y el intervalo QT mediante un fuerte bloqueo del canal 1Kr.

Efectos adversos: La tosades de pointes se produjo en 1-3% de los pacientes.

DRONEDARON: derivado de benzofurano no yodado de amidarona que esta aprobado por la FDA para el tratamiento de la fibrilación y el aleteo auricular.

Efectos terapeuticos: es un bloqueador de multiples corrientes ionicas, incluyendo la corriente de potasio de activación rapida del rectificador retardado, la corriente de potasio de activación lenta del rectificador retardado, la corriente de potasio del rectificador de entrada, la corriente de potasio activada por acetilcolina, la corriente maxima de sodio y la corriente de calcio de tipo L.

Efectos adversos: diarrea, nauseas, dolor abdominal, vomitos y astenia.

ESMOLOL: agente selectivo beta1 metabolizado por esterasas de eritrocitos, y por tanto, tiene una semivida de eliminación muy corta (9min).

 

FLECAINIDA: los efectos de este farmaco son atribuibles al muy Trecuperación del bloqueo de canal de sodio del medicamento.

 

Efectos terapeuticos: bloquea la corriente del sodio y la corriente de potasio rectificadora tardia.

Efectos adversos: visión borrosa, aceleración de la frecuencia ventricular.

IBUTILIDA: es un bloqueador LKr que activa una corriente de entrada de sodio.

 

LIDOCAINA: anestesico local que tambien es util en el tratamiento agudo por vía intravenosa de las arritmias ventriculares.

 

Efecto terapeuticos: bloquea los canales cardiacos de sodio tanto abiertos como inactivos.

Efectos adversos: convulsiones, temblor, disartria y niveles de consciencia alterados.

MAGNESIO: se ha reportado que la admon intravenosa de 1-2 g de magnesio es efectiva para prevenir los episodios recurrentes de torsades de pointes.

 

MEXILETINA: analogo de lidocaina que se ha modificado para reducir el metabolismo hepatico de primer paso y permite la terapia oral prolongada.

 

PROCAINAMIDA: analogo del anestesico local procaina, ejerce efectos electrofisiologicos similares a los de la quinidina pero carece de actividad bloqueadora vagolitica y adrenergica de la quinidina.

 

Efectos terapeuticos: es un bloqueador de canales abiertos de sodio con un Trecuperación intermedio, tambien prolonga los potenciales de acción cardiaca en la mayoria de los tejidos.

Efectos adversos: nauseas, torsades de pointes, aplasia de medula osea, sindrome de lupus inducido por farmacos, sarpullido artralgia de articulaciones pequeñas.

PROPAFENONA: bloqueador de canales de sodio con una constante de tiempo relativamente lenta para la recuperación del bloqueo.

 

Efectos adversos: aceleración de la respuesta ventricular, bradicardia sinusal y broncoespasmo.

QUINIDINA: la mas potente de las sustancias antiarritmicas extraida de la planta cinchona, se utiliza para mantener e ritmo sinusal.

 

Efectos terapeuticos: bloquea la corriente de sodio y multiples corrientes cardiacas de potasio, es un bloqueador de estado abierto de canales de sodio con un Trecuperación de rango intermedio.

Efectos adversos: diarrea, trombocitopenia, hepatitis, depresion de la medula osea y sindrome de lupus, prolongación marcada del intervalo QT y torsades de pointes.

SOTALOL: es un antagonista no selectivo del receptor Beta adrenergico que tambien prolonga los potenciales de accion cardiaca al inhibidors el rectificador tardio y posiblemente otras corrientes de potasio.

 

VERNAKALANT: es un inhibidor de multiples canales ionicos y prolonga los periodos refractarios sin afectar la refractariedad ventricular significativa.

Bibliografía

Laurence L. Brunton, B. C. (2107). Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica.