AUTOCOIDES DERIVADOS DE LOS LIPIDOS :EICOSANOIDES Y FACTOR ACTIVADOR DE LAS PLAQUETAS

 

Generalidades

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• Eicosanoides: Derivados del ácido araquidónico (AA) y otros ácidos grasos de 20 carbonos.
• PAF (Factor Activador de Plaquetas): Derivado de glicerofosfocolina, producido principalmente por leucocitos, plaquetas y células endoteliales.
• Función: Actúan como moléculas de señalización en procesos biológicos como la regulación del tono vascular, la función renal, la hemostasia, el parto, la integridad de la mucosa gastrointestinal, y la función de la célula madre. Son mediadores clave en la inmunidad e inflamación.

vease un video sobre los eicosanoides

Biosíntesis de Eicosanoides

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• Liberación de AA: Estímulos físicos, químicos y hormonales activan acilhidrolasas como PLA2, liberando AA de los fosfolípidos de membrana.
• Metabolismo del AA: Rápidamente transformado en productos oxigenados por COX (ciclooxigenasas), LOX (lipoxigenasas) y CYP (citocromos P450).

Vías Metabólicas Principales

1. Vía de COX (Ciclooxigenasas)
• Productos: Prostaglandinas (PG), prostaciclinas (PGI2), tromboxanos (TxA2).
• COX-1: Constitutiva, en la mayoría de las células, importante para funciones basales como la protección gástrica.
• COX-2: Inducible por citoquinas y estrés, predominante en inflamación y cáncer.
2. Vía de LOX (Lipoxigenasas)
• Productos: HETE, leucotrienos (LT), lipoxinas (LX).
• LOX-5: Principal en la producción de LT, involucrada en la respuesta inflamatoria.
3. Vía de CYP (Citocromos P450)
• Productos: EET (ácidos epóxidos eicosatrienoicos).
• Función: Actúan como factores hiperpolarizantes derivados del endotelio (EDHF), especialmente en la circulación coronaria.

Funciones Biológicas y Fármacos Relacionados

• Regulación del Tono Vascular y Hemostasia: Eicosanoides regulan la vasoconstricción y la vasodilatación.
• Inflamación y Respuesta Inmune: Participan en la mediación de la respuesta inflamatoria y la inmunidad innata.
• Función Renal y Gastrointestinal: Eicosanoides tienen roles críticos en la función renal y la protección de la mucosa gastrointestinal.

Fármacos Anti-Inflamatorios No Esteroideos (NSAID)

• Mecanismo: Inhiben la formación de prostaglandinas bloqueando las COX.
• Efectos Terapéuticos: Alivio del dolor inflamatorio y reducción de la fiebre.

Importancia Clínica

• Eicosanoides y Enfermedades: Sus niveles elevados están asociados con condiciones inflamatorias y cardiovasculares.
• Terapias Potenciales: Los derivados de eicosanoides y sus inhibidores (por ejemplo, inhibidores de LOX-5) están en investigación y uso clínico para tratar enfermedades inflamatorias y cardiovasculares.

Resúmenes Adicionales

• AA: Principal precursor de eicosanoides, derivado del ácido linoleico (omega-6).
• EPA (Ácido Eicosapentaenoico): Derivado del omega-3, principal en aceites de pescado, precursor de eicosanoides de la serie 3.

Inhibidores de la biosíntesis de los eicosanoides

La inhibición de PLA2 disminuye la liberación del ácido araquidónico y la síntesis de sus metabolitos. Los glucocorticoides inhiben PLA2 indirectamente al inducir la síntesis de anexinas, que modulan su actividad. También reducen la expresión inducida de COX-2, pero no de COX-1. Los NSAID, como el ácido acetilsalicílico, inhiben la COX, pero no la POX, bloqueando la formación de prostanoides. Los inhibidores duales de COX y 5-LOX han demostrado efectividad en modelos de inflamación y heridas. Los inhibidores selectivos de COX-2, como los coxib, fueron desarrollados para minimizar los efectos adversos gastrointestinales de los NSAID tradicionales, pero se ha evidenciado que aumentan el riesgo cardiovascular.

Degradación de los eicosanoides

Los eicosanoides son inactivados rápidamente por reacciones enzimáticas:

1. Oxidación inicial: catalizada por enzimas PG específicas, que reduce su actividad biológica.
2. Oxidación secundaria: por enzimas responsables de la oxidación β y ω de los ácidos grasos.

El pulmón, riñón y hígado son claves en estas reacciones. La eliminación metabólica requiere transportadores de PG dependientes de energía. La primera reacción es la oxidación del grupo 15-OH a cetona por PGDH, mientras que PGI2 y TxA2 sufren hidrólisis espontánea. LTC4 se degrada también en estos órganos y posiblemente por enzimas CYP4F. La inactivación de 15-PGDH aumenta la capacidad para formar PGE2, mejorando la regeneración tisular en ciertas condiciones.

Receptores de eicosanoides

Los eicosanoides actúan a través de receptores específicos de GPCR, modulando la actividad celular:

Receptores de prostaglandina:

• Receptores relajantes: EP2, EP4, IP y DP1 aumentan AMP cíclico.
• Receptores contráctiles: EP1, FP y TP aumentan Ca2+ citosólico.
• EP3: se acopla tanto a la elevación de Ca2+ como a la inhibición de adenilil ciclasa.

Receptores de leucotrienos:

• Receptores LTB4: BLT1 y BLT2.
• Receptores CysLT1 y CysLT2: median la movilización de Ca2+ intracelular, con CysLT1 mostrando mayor afinidad por LTD4 y CysLT2 igual afinidad por LTC4 y LTD4.

Sistema cardiovascular

• Prostanoides y tono vascular: Los prostanoides actúan localmente debido a su corta vida media y no afectan el tono sistémico vascular directamente. Modulan el tono vascular en sus sitios de biosíntesis o a través de efectos renales e indirectos.
• PGI2 y vasodilatación: La PGI2 es un vasodilatador importante derivado del endotelio vascular, principalmente de COX-2. Se regula por tensión de cizallamiento y autacoides.
• PGF2α y TxA2: PGF2α causa constricción en venas y arterias pulmonares. El TxA2 es un potente vasoconstrictor y mitógeno en células de músculo liso.
• PGE2: Puede causar vasoconstricción a través de EP1 y EP3. También puede provocar vasodilatación y caída de presión sanguínea en bajas concentraciones.
• PGD2: La infusión de PGD2 causa rubor, congestión nasal e hipotensión.
• Conducto arterioso: La PGE2 derivada de COX-2 mantiene el conducto arterioso permeable hasta el nacimiento.
• Efectos cardiacos: La infusión de PG de las series E y F incrementa el rendimiento cardíaco principalmente debido a la reducción de la resistencia periférica total.

Plaquetas

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• Agregación plaquetaria: El TxA2 y 12-HETE son los principales eicosanoides formados en plaquetas humanas, y TxA2 induce la agregación de plaquetas.
• Inhibición por PGI2: La PGI2 inhibe la activación y agregación de plaquetas por TxA2.
• PGE2 y plaquetas: Bajos niveles de PGE2 aumentan la agregación plaquetaria a través de EP3, mientras que niveles altos inhiben la agregación a través de IP, EP2 o EP4.

Inflamación e inmunidad

• Proinflamatorios: Los leucotrienos (LT) y prostanoides como la PGE2 y PGI2 son proinflamatorios, aumentando la permeabilidad vascular y el flujo sanguíneo en la región inflamada.
• Resolución de inflamación: La PGD2 ayuda en la resolución de la inflamación.
• Efectos en linfocitos: Las prostaglandinas generalmente inhiben la función y proliferación de linfocitos, suprimiendo la respuesta inmune. La PGE2 inhibe la diferenciación de linfocitos B y la proliferación de linfocitos T.

Músculo bronquial y traqueal

• Broncoconstricción y broncodilatación: La TxA2, PGF2α y PGD2 contraen el músculo bronquial y traqueal, mientras que la PGE2 y PGI2 lo relajan.
• CysLT y asma: Los CysLT son broncoconstrictores potentes y contribuyen a la constricción alérgica de las vías respiratorias. Los antagonistas de receptor CysLT y los inhibidores de 5-LOX son efectivos en el tratamiento del asma.

Lo más importante es que los eicosanoides, derivados de los lípidos, desempeñan roles clave en una variedad de procesos fisiológicos y patológicos en diferentes sistemas del cuerpo humano. Por ejemplo:

 

Sistema Gastrointestinal: 

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Las prostaglandinas E2 y PGF2 estimulan la contracción muscular en el estómago y el colon, mientras que contribuyen al aumento de la secreción de moco y a la reducción del ácido gástrico, proporcionando citoprotección.

Útero: 

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Las prostaglandinas tienen un papel crucial en la contracción y relajación uterina, siendo esenciales para el inicio del parto. También se utilizan para inducir el parto o para la terminación del embarazo.

Riñón: 

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Las prostaglandinas derivadas de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) afectan el flujo sanguíneo renal, la excreción de sodio y la presión arterial. Además, otros metabolitos lipídicos como el 20-HETE y los EET también regulan la función renal.

Ojo: 

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Las prostaglandinas afectan la presión intraocular y se utilizan en el tratamiento del glaucoma.

Sistema Nervioso Central:

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Las prostaglandinas, especialmente la PGE2, contribuyen a la regulación de la temperatura corporal y pueden estar implicadas en trastornos neurodegenerativos.

Dolor: Los eicosanoides inflamatorios aumentan la sensibilidad al dolor y potencian la percepción del mismo. Las prostaglandinas, en particular, desempeñan un papel importante en la hiperalgesia y alodinia.

Sistema Endocrino: Las prostaglandinas influyen en la liberación de varias hormonas y desempeñan un papel en la maduración del óvulo y el proceso de fertilización.

Hueso: Las prostaglandinas regulan el metabolismo óseo, estimulando tanto la formación como la resorción ósea. 

Cáncer: La inhibición de la COX-2 se asocia con una reducción en la formación de tumores en varios tipos de cáncer, lo que sugiere un papel importante de las prostaglandinas en la oncogénesis.

Lo más importante de los usos terapéuticos de los eicosanoides y sus análogos es su aplicación en una variedad de condiciones clínicas:

 

• Antiinflamatorios y cardioprotección: Los AINE (antiinflamatorios no esteroideos) son ampliamente utilizados para tratar la inflamación, mientras que el ácido acetilsalicílico en dosis bajas se utiliza para la cardioprotección.
• Tratamiento del asma y el glaucoma: Los antagonistas de los LT son útiles en el tratamiento del asma, mientras que los agonistas de los FP se utilizan para tratar el glaucoma de ángulo abierto.
• Inducción del trabajo de parto y aborto terapéutico: Las prostaglandinas y sus análogos se utilizan para inducir el trabajo de parto a término y para realizar abortos terapéuticos.
• Mantenimiento del conducto arterioso persistente: El alprostadil (PGE1) se utiliza para mantener abierto el conducto arterioso en recién nacidos con enfermedades cardíacas congénitas.
• Citoprotección gástrica: Análogos de PG como el misoprostol se utilizan para prevenir úlceras gástricas inducidas por AINE.
• Impotencia: La alprostadil se utiliza como tratamiento para la disfunción eréctil.

Bibliografía

Laurence L. Brunton, B. C. (2107). Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica.