FARMACOS HEMATOPOYETICOS
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La vida
útil finita de la mayoría de las células sanguíneas maduras requiere su
reemplazo continuo, un proceso al que se le conoce como hematopoyesis. La nueva
producción celular debe responder a las necesidades básicas y a los estados de mayor demanda. La
producción de eritrocitos puede aumentar
más de 20 veces en respuesta a la anemia o la hipoxemia, la producción de
leucocitos incrementarse drásticamente en respuesta a infecciones sistémicas, y
la producción de plaquetas puede aumentar de +10 a 20 veces cuando el consumo
de plaquetas produce trombocitopenia.La regulación de la producción de células
sanguíneas es compleja. Las células
madre hematopoyéticas son células extrañas de la médula que manifiestan
autorrenovación y compromiso de linaje, lo que resulta en células destinadas a diferenciarse en los 10
o más linajes de células sanguíneas distintas.
Fisiologia del factor de crecimiento
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La hematopoyesis en estado estable abarca la producción estrictamente regulada de más de 400 mil millones de células sanguíneas por día. El órgano hematopoyético también es único en la fisiología adulta ya que varios tipos de células maduras se derivan de un número mucho más pequeño de progenitores multipotentes, que se desarrollan a partir de un número más limitado de células madre hematopoyéticas pluripotentes.
Tales células son capaces de mantener su propio número y diferir bajo la influencia de factores celulares y humorales para producir un número grande y diverso de células sanguíneas maduras.
Farmacos estimulantes de la etritropoyesis
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La eritropoyetina es el regulador más importante de la proliferación de progenitores eritroides comprometidos (CFU-E) y su progenie inmediata. En su ausencia, la anemia intensa está invariablemente presente, por lo común se observa en pacientes con insuficiencia renal. La eritropoyesis se controla mediante un sistema de retroalimentación en el que un sensor en el riñón detecta cambios en el suministro de oxígeno para modularla secreción de eritropoyetina.
Preparaciones
Las preparaciones de eritropoyetina humana recombinante incluyen epoyetinas alfa, epoyetinas beta, epoyetinas omega y epoyetinas zeta, que difieren casi exclusivamente en modificaciones de carbohidratos debido a las diferencias de fabricación y se suministran en viales o jeringas de un solo uso que contienen 500-40 000 unidades para administración intravenosa o administración subcutánea.
Usos terapéuticos, monitorización y efectos adversos
El tratamiento con eritropoyetina recombinante, junto con una ingesta adecuada de hierro, puede ser muy eficaz en una serie de anemias, especialmente aquellos asociados con una respuesta eritropoyética pobre. La epoyetina alfa es eficaz en el tratamiento de las anemias asociadas con la cirugía, el AIDS, la quimioterapia contra el cáncer, la prematuridad y ciertas afecciones inflamatorias crónica.
Durante la terapia con eritropoyetina, puede desarrollarse una deficiencia de hierro absoluta o funcional. La deficiencia funcional de hierro (es decir, niveles normales de ferritina, pero baja saturación de transferrina) se debe probablemente a la incapacidad de movilizar depósitos de hierro con la suficiente rapidez como para soportar el aumento de la eritropoyesis. Se recomienda la terapia de hierro suplementaria para todos los pacientes cuya ferritina sérica es inferior a 100 μg/L o cuya saturación sérica de transferrina es inferior al 20%.
Factores de crecimiento mieloides.
Los factores de crecimiento mieloides se producen naturalmente por varias células diferentes, que incluyen fibroblastos, células endoteliales, macrófagos y células T Estos factores son activos a concentraciones extremadamente bajas y actúan a través de receptores de membrana de la superfamilia de receptores de citocinas para activar la vía de transducción de señales Jak/STAT. El GM-CSF puede estimular la proliferación, la diferenciación y la función de varios linajes de células mieloides.
Factor
estimulante de colonias de granulocitos
El G-CSF humano recombinante, el filgrastim, es una glucoproteína con 175 aminoácidos. La acción principal de filgrastim es la estimulación de CFU-G para aumentar la producción de neutrófilos . Varias formas de G-CSF ahora están disponibles, incluidas dos formas pegiladas de acción más larga, el pegfilgrastim y el lipegfilgrastim.
El
filgrastim es eficaz en el tratamiento de la neutropenia grave después del
trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas y la quimioterapia de
alta dosis.
Reacciones
adversas
Las reacciones adversas al filgrastim incluyen dolor óseo de leve a moderado en pacientes que reciben altas dosis durante un periodo prolongado, reacciones cutáneas locales después de la inyección subcutánea y vasculitis cutánea necrosante rara. Los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a proteínas producidas por Escherichia coli no deben recibir el medicamento; lo mismo ocurre con los pacientes con anemia drepanocítica, ya que se sabe que precipita crisis graves e incluso la muerte.
Factores
de crecimiento trombopoyeticos
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Interleucina
11
La interleucina 11 es una citocina que estimula la hematopoyesis, el crecimiento de células epiteliales intestinales y la osteoclastogénesis e inhibela adipogénesis. La IL-11 también mejora la maduración de los megacariocitos in vitro. La IL-11 humana recombinante, oprelvekin, t1/2 aproximadamente 7 h, conduce a una respuesta trombopoyética en 5-9 díascuando se administra diariamente a sujetos normales.El fármaco se administra a pacientes a 25-50 μg/kg por día por vía subcutánea.
Agonistas
del receptor de trombopoyetina
Trombopoyetina
La trombopoyetina, una glucoproteína producida por el hígado, las células estromales de la médula ósea y otros órganos, es el principal regulador de la producción de plaquetas. Se han probado dos formas de trombopoyetina recombinante para uso clínico.
Deficiencia
de hierro y otras anemias hipocromicas
La deficiencia de hierro es la causa nutricional más común de la anemia en humanos. Puede ser el resultado de una ingesta inadecuada de hierro, malabsorción, pérdida de sangre o un requerimiento mayor, como ocurre con el embarazo.
Metabolismo
del hierro
El almacenamiento de hierro en el cuerpo se divide entre los componentes esenciales que contienen hierro y el exceso de hierro, que se almacena. La hemoglobina domina la fracción esencial.
La ferritina es un complejo de almacenamiento de proteína y hierro que existe como moléculas individuales o como agregados. La apoferritina (PM ∼450 kDa) está compuesta por 24 subunidades polipeptídicas que forman una cubierta externa alrededor de una cavidad de almacenamiento para el fosfato de óxido férrico hidratado polinuclear. Más del 30% del peso de la ferritina puede ser hierro (4 000 átomos de hierro por molécula de ferritina).
Requerimientos
de hierro; disponibilidad
de hierro
alimentario
Los hombres adultos deben absorber sólo 13 μg de hierro/kg de peso corporal/d (∼1 mg/d), mientras que las mujeres que menstrúan requieren aproximadamente 21 μg/kg (∼1.4 mg) por día. En los últimos dos trimestres del embarazo, los requerimientos aumentan a aproximadamente 80μg/kg (5-6 mg) por día; los bebés tienen requisitos similares debido a su rápido crecimiento.
Deficiencia
de hierro
La prevalencia de anemia por deficiencia de hierro en Estados Unidos es del orden del 1-4% y depende del estado económico de la población (McLean et al., 2009). En los países en desarrollo, hasta un 20-40% de los lactantes y las mujeres embarazadas pueden verse afectados.
La deficiencia de hierro más grave, por lo general, es el resultado de la pérdida de sangre, ya sea del tracto gastrointestinal o, en las mujeres, del útero. Finalmente, el tratamiento de pacientes con eritropoyetina puede provocar una deficiencia funcional de
hierro. La deficiencia de hierro en bebés y niños pequeños puede provocar trastornos de conducta y afectar el desarrollo, que puede no ser totalmente reversible. La deficiencia de hierro en los niños también puede conducir a un mayor riesgo de toxicidad por plomo secundaria a la pica y una mayor absorción de metales pesados. Los bebés prematuros y de bajo peso al nacer corren el mayor riesgo de desarrollar deficiencia de hierro, especialmente si no son amamantados o no reciben fórmula fortificada con hierro.
Tratamiento
de la deficiencia de hierro
Principios
terapéuticos generales
La respuesta de la anemia ferropénica a la terapia con hierro está influida por varios factores, que incluyen la gravedad de la anemia, la capacidad del paciente para tolerar y absorber el hierro medicinal y la presencia de otras enfermedades agravantes. La efectividad terapéutica se mide mejor por el aumento resultante en la tasa de producción de glóbulos rojos.
Terapia
con hierro por vía oral
El sulfato ferroso administrado por vía oral es el tratamiento de elección para la deficiencia de hierro. Las sales ferrosas se absorben aproximadamente tres veces más que las sales férrica.
La dosis promedio para el tratamiento de la anemia ferropénica es de aproximadamente 200 mg de hierro por día (2-3 mg/kg), administrada en tres dosis iguales de 65 mg. Los niños que pesan 15-30 kg pueden tomar la mitad de la dosis promedio para adultos; los niños pequeños y los bebés pueden tolerar dosis relativamente grandes de hierro (p. ej., 5 mg/kg). Cuando el objetivo es, por ejemplo, la prevención de la deficiencia de hierro en mujeres embarazadas, las dosis de 15 a 30 mg de hierro por día son adecuadas.
Efectos adversos de las preparaciones orales de hierro. Los efectos secundarios de las preparaciones orales de hierro incluyen ardor de estómago, náuseas, malestar gástrico superior y diarrea o estreñimiento.
Terapia
con hierro parenteral
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vease la un video sobre la importancia del hierro
Cuando falla la terapia oral con hierro, la administración parenteral de hierro puede ser una alternativa efectiva. Las indicaciones comunes son malabsorción de hierro (p. ej., esprue, síndrome del intestino corto), intolerancia grave al hierro oral, como un suplemento de rutina a la nutrición parenteral total, y en pacientes que están recibiendo eritropoyetina.
El hierro parenteral se puede administrar a pacientes con deficiencia de hierro y mujeres embarazadas para crear reservas de hierro, algo que tomaría meses en lograr por vía oral. Las indicaciones para la terapia con hierro parenteral incluyen la deficiencia documentada de hierro y la intolerancia o irresponsabilidad al hierro oral.
Gluconato férrico de sodio. El gluconato férrico sódico es una preparación de hierro intravenoso con un tamaño molecular de aproximadamente 295 kDa y una osmolalidad de 990 mOsm/kg-1. La administración de gluconato férrico en dosis que varían de 62.5 a 125 mg durante la hemodiálisis se asocia con una saturación de transferrina superior al 100%.
Sacarosa de hierro. La sacarosa de hierro es un complejo de hidróxido de hierro (III) polinuclear en sacarosa (Beguin y Jaspers, 2014). Después de la inyección intravenosa, el sistema reticuloendotelial absorbe el complejo, donde se disocia en hierro y sacarosa.
Carboximaltosa férrica. La carboximaltosa férrica es un complejo de hierro que consta de un núcleo de hidróxido férrico y una cáscara de carbohidrato (Keating, 2015). Con esta preparación, se puede administrar una dosis de reposición de hasta 1 000 mg de hierro en 15 minutos. La administración intravenosa da como resultado elevaciones transitorias del hierro sérico, la ferritina sérica y la saturación de transferrina, con la subsiguiente corrección en los niveles de hemoglobina y la reposición de las reservas agotadas de hierro.
Cobre,
piridoxina y riboflavina
Cobre
El cobre tiene propiedades redox similares a las del hierro, que al mismo tiempo son esenciales y potencialmente tóxicos para la célula. Las células prácticamente no tienen cobre libre. En cambio, el cobre es almacenado por metalotioneínas y distribuido por chaperones especializados a sitios que hacen uso de sus propiedades redox.
piridoxina
La terapia oral con la piridoxina tiene un beneficio comprobado en la corrección de las anemias sideroblásticas asociadas con los fármacos antituberculosos isoniazida y pirazinamida, que actúan como antagonistas de la vitamina B6. Una dosis diaria de 50 mg de piridoxina corrige por completo el defecto sin interferir con el tratamiento, y a menudo se recomienda la suplementación de rutina con piridoxina.
Riboflavina
La aparición espontánea en humanos de aplasia eritrocítica por deficiencia de riboflavina indudablemente es rara, si es que ocurre. La deficiencia de riboflavina se ha descrito en combinación con infección y deficiencia proteica, que son capaces de producir anemia hipoproliferativa. Sin embargo, parece razonable incluir riboflavina en el manejo nutricional de pacientes con desnutrición generalizada.
Vitaminas
b12 acido folico y el tratamiento de las anemias megaloblasticas.
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Vease este video osbre la imporntacia de la vitamina B
La vitamina B12 y el ácido fólico son esenciales para la dieta. Una deficiencia de cualquier vitamina afecta la síntesis de DNA en cualquier célula en la que se produzca la replicación y división cromosómica. Debido a que los tejidos con la mayor tasa de renovación celular muestran los cambios más espectaculares, el sistema hematopoyético es especialmente sensible a las deficiencias de estas vitaminas.
El papel
celular de la vitamina b12 y acido folico.
La vitamina B12 intracelular se mantiene como dos coenzimas activas: metilcobalamina y desoxiadenosilcobalamina.
La metilcobalamina (CH3B12) apoya la reacción sintetasa metionina que es esencial para el metabolismo normal del folato (Weissbach,2008). Los grupos metilo aportados por metiltetrahidrofolato (CH3H4PteGlu1) se utilizan para formar metilcobalamina, que luego actúa como donante de un grupo metilo para la conversión de homocisteína en metionina.
La desoxiadenosilcobalamina (deoxiadenosil B12) es un cofactor para la enzima mutasa mitocondrial que cataliza la isomerización de l-metilmalonil CoA a succinil CoA, una reacción importante en metabolismo de carbohidratos y lípidos. Esta reacción no tiene relación directa con las rutas metabólicas que involucran el folato. Debido a que el metiltetrahidrofolato es intestinal de los animales que sintetizan la vitamina.
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Vitamina
b12 y salud humana.
El requerimiento nutricional diario de 3-5 μg generalmente se debe obtener de subproductos animales en la dieta. Sin embargo, algo de vitamina B12 está disponible a partir de las legumbres, que están contaminadas con bacterias que pueden sintetizar la vitamina B12, y los vegetarianos a menudo fortifican sus dietas con una amplia gama de vitaminas y minerales; por tanto, los vegetarianos estrictos rara vez desarrollan deficiencia de vitamina B12.
Deficiencia
de vitamina B12
La medición de la concentración plasmática de vitamina B12 es la mejor rutina en la deficiencia de vitamina B12 y sus rangos oscilan de 150 a 660 pM (∼200–900 pg/mL). Se debe sospechar una deficiencia siempre que la concentración caiga por debajo de 150 pM.
La deficiencia de vitamina B12 se reconoce clínicamente por su impacto en los sistemas hematopoyético y nervioso. La sensibilidad del sistema hematopoyético se relaciona con su alta tasa de recambio celular
Terapia
con vitamina b12
La vitamina B12 debe administrarse profilácticamente sólo cuando hay una probabilidad razonable de que existe o existirá una deficiencia (es decir, deficiencia dietética en el vegetariano estricto, la malabsorción predecible de vitamina B12 en pacientes que han tenido una gastrectomía y ciertas enfermedades del intestino delgado).
La terapia siempre debe ser lo más específica posible. Aunque se dispone de una gran cantidad de preparaciones multivitamínicas, el uso de la terapia con vitaminas de eficacia fortuita en el tratamiento de la deficiencia de vitamina B12 suele ser peligroso: se puede administrar suficiente ácido fólico para lograr una recuperación hematológica que pueda enmascarar la deficiencia continua de vitamina B12 y permitir daño neurológico para desarrollarse o progresar.
El tratamiento a largo plazo con vitamina B12 debe evaluarse a intervalos de 6-12 meses en pacientes que por lo demás están bien. Si hay una enfermedad adicional o una afección que puede aumentar el requerimiento de la vitamina (p. ej., embarazo), la reevaluación debe realizarse con más frecuencia.
Ácido
fólico y salud humana
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Papeles
bioquímicos del folato
El ácido pteroilglutámico (figura 41-7) es la forma farmacéutica común del ácido fólico. No es el principal congénere de folato en los alimentos o la coenzima activa para el metabolismo intracelular. Después de la absorción, PteGlu se reduce rápidamente en las posiciones 5, 6, 7 y 8 al ácido tetrahidrofólico (H4PteGlu), que luego actúa como un receptor de varias unidades de un solo carbono.
Principios generales de terapia. El uso terapéutico del ácido fólico se limita a la prevención y el tratamiento de deficiencias de la vitamina. Al igual que con la terapia con vitamina B12, el uso efectivo de la vitamina depende de un diagnóstico preciso y una comprensión de los mecanismos que operan en un estado de enfermedad específico.
La suplementación dietética es necesaria cuando existe un requerimiento que puede no cumplirse con una dieta “normal”. La ingesta diaria de una preparación multivitamínica que contiene 400-500 μg de ácido fólico se ha convertido en una práctica estándar antes y durante el embarazo para reducir la incidencia de defectos del tubo neural y mientras la mujer esté amamantando. En mujeres con un historial de embarazo complicado por un defecto del tubo neural, se recomienda una dosis aún mayor de 4 mg/d.
La
terapia siempre debe ser lo más específica posible. Las preparaciones
multivitamínicas deben evitarse a menos que haya una buena razón para sospechar
la deficiencia de varias vitaminas.
Uso
terapéutico del folato. El ácido fólico se comercializa como tabletas orales
que contienen PteGlu o l-metilfolato, como una solución acuosa inyectable
(5 mg/mL) y en combinación con otras vitaminas y minerales.
El ácido
folínico (calcio leucovorin, factor citrovorum) es el derivado de 5-formilo
del ácidotetrahidrofólico. Los principales usos terapéuticos del ácido
folínico son eludir la inhibición de la dihidrofolato reductasa como parte del
tratamiento con dosis altas de metotrexato y potenciar el fluorouracilo en el
tratamiento del cáncer colorrectal.
Bibliografía
Laurence L. Brunton, B. C. (2107). Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica.
Muy interesante este tema. Gracias por compartir tu conocimiento.
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