FARMACOLOGIA PULMUNAR
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La farmacología pulmonar se enfoca en comprender cómo
actúan los fármacos en los pulmones y en el tratamiento farmacológico de las
enfermedades pulmonares, como el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (COPD). Ambas enfermedades son crónicas y se caracterizan por una
inflamación crónica de las vías respiratorias, aunque los mecanismos
inflamatorios y la respuesta al tratamiento pueden diferir entre ellas.
Mecanismos del asma:
El asma es una enfermedad inflamatoria crónica de las
vías respiratorias, caracterizada por la activación de mastocitos, infiltración
de eosinófilos, linfocitos TH2 e ILC2. Esta activación conduce a la liberación
de mediadores de la broncoconstricción, causando estrechamiento de las vías
respiratorias. La inflamación crónica puede conducir a cambios estructurales en
las vías respiratorias, como remodelación y depósito de colágeno. Aunque se
desconoce completamente el mecanismo exacto de la inflamación crónica en el
asma, se sabe que implica una red compleja de citocinas y mediadores
inflamatorios.
Mecanismos de la COPD:
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) implica
inflamación del tracto respiratorio con un predominio de neutrófilos,
macrófagos, linfocitos T citotóxicos (Tc1) y linfocitos TH17. Esta inflamación
afecta principalmente a las vías respiratorias de pequeño calibre y al
parénquima pulmonar, causando obstrucción del flujo de aire durante la
espiración. A diferencia del asma, la inflamación en la COPD es resistente a
corticosteroides, y no existen tratamientos antiinflamatorios efectivos.
Vías de administración de fármacos a los pulmones:
Los medicamentos pueden administrarse a los pulmones por
vía oral, parenteral o inhalada. La inhalación es el modo preferido de
administración para muchos medicamentos que actúan directamente en las vías
respiratorias, como los broncodilatadores y los corticosteroides. El tamaño de
las partículas inhaladas es crucial para determinar su sitio de depósito en el
tracto respiratorio, con partículas de 2-5 μm de tamaño óptimo para asentarse
en las vías respiratorias.
Absorción de fármacos en las vías respiratorias: Solo el
10-20% del fármaco administrado ingresa a las vías respiratorias inferiores con
un inhalador de dosis medida (pMDI) convencional. Los fármacos se absorben del
lumen de la vía aérea y tienen efectos directos sobre las células objetivo de
las vías respiratorias. Los medicamentos con pesos moleculares elevados tienden
a permanecer más tiempo en las vías respiratorias.
Dispositivos para el suministro de fármacos:
Inhaladores presurizados de dosis medidas (pMDI):
Utilizan un propulsor para administrar los medicamentos desde un contenedor.
Son portátiles y proporcionan múltiples dosis del medicamento.
Cámaras espaciadoras: Dispositivos que se colocan entre
el pMDI y el paciente para reducir la velocidad de entrada de las partículas a
las vías respiratorias superiores, aumentando así la proporción inhalada hacia
las vías respiratorias inferiores y reduciendo los efectos secundarios locales.
Inhaladores de polvo seco (DPI): Administra medicamentos
en forma de polvo fino dispersado por la turbulencia del aire inducida en la
inhalación. Son menos adecuados para niños menores de 7 años.
Nebulizadores: Dispositivos que pueden administrar dosis
más altas de fármaco en comparación con un pMDI, útiles para tratar
exacerbaciones agudas del asma y la COPD, especialmente en casos de obstrucción
extrema de las vías respiratorias y para administrar medicamentos a lactantes y
niños pequeños.
Vías de administración alternativas: Los medicamentos
para el tratamiento de enfermedades pulmonares también pueden administrarse por
vía oral o parenteral, aunque la vía inhalada es preferible cuando es posible
debido a su menor riesgo de efectos secundarios sistémicos y su mayor eficacia
terapéutica en muchas circunstancias.
Clases de broncodilatadores:
Agonistas adrenérgicos β2: Son el tratamiento
broncodilatador de elección en el asma debido a su eficacia y mínimos efectos
secundarios. Actúan activando la vía Gs-adenililciclasa-cAMP-PKA, lo que
resulta en la relajación del músculo liso bronquial.
Teofilina: Una metilxantina utilizada como
broncodilatador.
Agentes anticolinérgicos: Actúan como antagonistas de los
receptores muscarínicos.
Agonistas adrenérgicos β2
Química: Se basan en sustituciones en la estructura de la
catecolamina de norepinefrina y epinefrina. Han sido desarrollados agonistas β2
selectivos con una duración de acción similar.
Modo de acción: La ocupación de receptores β2 resulta en
la activación de la vía Gs-adenililciclasa-cAMP-PKA, lo que lleva a la
relajación del músculo liso bronquial. También pueden tener efectos indirectos,
como inhibir la liberación de mediadores de broncoconstricción.
Efectos antiinflamatorios: Aunque pueden tener efectos
antiinflamatorios agudos, no parecen tener un impacto significativo en la
inflamación crónica de las vías respiratorias en comparación con los
corticosteroides.
Uso clínico:
Agonistas β2 de acción corta (SABA): Son los
broncodilatadores más utilizados en el tratamiento del asma. Se utilizan según
sea necesario para aliviar los síntomas y proteger contra desencadenantes como
el ejercicio o los alérgenos.
Agonistas β2 de acción prolongada (LABA): Como el
salmeterol y el formoterol, son eficaces para mejorar el control del asma
cuando se administran regularmente, proporcionando broncodilatación y
broncoprotección durante más de 12 horas. Se usan solos o en combinación con
corticosteroides en el tratamiento del asma y la COPD.
Efectos secundarios: Pueden incluir temblor muscular,
taquicardia, palpitaciones y hipopotasemia, así como efectos metabólicos como
aumento de ácidos grasos libres, insulina y glucosa. La tolerancia puede
desarrollarse con el uso continuo.
Historia y uso: Las metilxantinas, como la teofilina, se
han usado en el tratamiento del asma desde la década de 1930. Aunque los
agonistas β2 inhalados son más efectivos, la teofilina sigue siendo una opción
económica y eficaz, especialmente en países en desarrollo.
Química: La teofilina es una metilxantina similar a la
cafeína y la teobromina. Se han desarrollado derivados sustituidos, pero la
teofilina sigue siendo la más utilizada.
Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de la
teofilina no se comprende completamente, pero se cree que incluye varios
efectos:
Inhibición de la fosfodiesterasa (PDE), lo que eleva los
niveles de cAMP y cGMP y produce broncodilatación.
Antagonismo de los receptores de adenosina, que pueden
causar broncoconstricción.
Liberación de interleucina 10, con efectos
antiinflamatorios.
Efectos en la transcripción génica, apoptosis y
activación de histona desacetilasa, todos contribuyendo a su acción
antiinflamatoria.
La teofilina sigue siendo una opción útil como terapia
complementaria en pacientes con asma grave y enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (COPD).\
Los antagonistas colinérgicos muscarínicos, como el
bromuro de ipratropio y el bromuro de tiotropio, son importantes en el
tratamiento del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Actúan inhibiendo los efectos de la acetilcolina en los receptores
muscarínicos, lo que resulta en broncodilatación y reducción de la secreción de
moco en las vías respiratorias.
En pacientes asmáticos, se usan como broncodilatadores
adicionales cuando los agonistas β2 no son suficientes para controlar los
síntomas. En la COPD, pueden ser igualmente efectivos o incluso superiores a
los agonistas β2 debido a su efecto inhibidor sobre el tono vagal, lo que
mejora la tolerancia al esfuerzo y reduce el atrapamiento de aire.
El bromuro de ipratropio, disponible como inhalador de
dosis medida (MDI) o en preparaciones nebulizadas, se administra regularmente
para aliviar los síntomas. Sin embargo, el bromuro de tiotropio, un antagonista
muscarínico de acción prolongada, ha demostrado ser más eficaz y conveniente en
dosis única diaria. Otros LAMA, como el bromuro de glicopirronio y el bromuro
de umeclidinio, también son opciones efectivas.
Las combinaciones de antagonistas colinérgicos y
agonistas β2 en inhaladores de dosis fija ofrecen beneficios adicionales,
especialmente en pacientes con COPD. Los efectos adversos son generalmente
leves y pueden incluir sequedad de boca y retención urinaria en pacientes
ancianos.
Además de los antagonistas muscarínicos, se están
investigando otras clases de broncodilatadores, como el sulfato de magnesio,
fármacos que abren los canales de K+, análogos de polipéptidos intestinales
vasoactivos y agonistas del receptor del gusto amargo. Estos nuevos enfoques
podrían ofrecer alternativas terapéuticas para pacientes con enfermedades
respiratorias.
Los corticosteroides inhalados (ICS) han revolucionado el
tratamiento del asma crónica al reducir la necesidad y los efectos secundarios
de los esteroides orales. Son considerados terapia de primera línea en todos
los pacientes con asma, excepto en casos leves. Sin embargo, en la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (COPD), los ICS son menos efectivos y se reservan
para casos graves con exacerbaciones frecuentes. En otras enfermedades
pulmonares como la sarcoidosis, enfermedades pulmonares intersticiales y
síndromes pulmonares eosinofílicos, los corticosteroides orales siguen siendo
fundamentales.
El mecanismo de acción de los corticosteroides implica su
unión a los receptores glucocorticoides (GR) en el citoplasma de las células
blanco. Esto forma un complejo esteroide-GR que se transloca al núcleo y modula
la transcripción génica, aumentando o disminuyendo la síntesis de productos
génicos. También interactúan con factores de transcripción y moléculas
coactivadoras en el núcleo, influyendo en la síntesis de proteínas.
En el asma, los corticosteroides inhalados tienen efectos
antiinflamatorios amplios, aumentando la transcripción de genes
antiinflamatorios y suprimiendo la de genes inflamatorios. Reducen la formación
de citocinas inflamatorias, disminuyen la supervivencia de los eosinófilos,
inhiben la expresión de genes inflamatorios en células epiteliales de las vías
respiratorias, y previenen el aumento de la permeabilidad vascular y la
secreción de moco.
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Aunque los ICS tienen efectos antiinflamatorios rápidos,
puede tomar semanas o meses para lograr el máximo efecto en la hiperreactividad
de las vías respiratorias. Es importante destacar que los corticosteroides no
curan la enfermedad subyacente y la interrupción del tratamiento puede llevar a
la recurrencia de la hiperreactividad de las vías respiratorias.
Los corticosteroides inhalados también pueden tener efectos secundarios sistémicos y locales, como supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, retención de líquidos, aumento de peso, osteoporosis, fragilidad capilar, entre otros. Es esencial utilizar la dosis mínima efectiva para controlar el asma y monitorear de cerca los efectos secundarios.
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Las opciones terapéuticas para el tratamiento del asma han evolucionado del asma han evolucionado considerablemente en las últimas décadas. Aquí tienes un resumen de las principales opciones:
Corticosteroides
inhalados (ICS): Existen varios tipos de ICS disponibles, como el BDP, la
triamcinolona, la flunisolida, la budesonida, el propionato de fluticasona, el
furoato de mometasona, la ciclesonida y el furoato de fluticasona. Todos son
efectivos como fármacos antiasmáticos, aunque difieren en su farmacocinética y
potencial de efectos adversos.
Espaciadores de gran
volumen:
Se recomiendan cuando las dosis de ICS superan los 800 μg de BDP o un
equivalente diario, para reducir el depósito en la orofaringe y la absorción
sistémica.
Cromones: Tienen propiedades
antiinflamatorias y se utilizan para el tratamiento profiláctico del asma.
Actúan estabilizando las membranas de las células inflamatorias, lo que reduce
la liberación de mediadores inflamatorios.
Inhibidores de la
fosfodiesterasa (PDE): Los inhibidores de la PDE4, como el roflumilast, se utilizan en
el tratamiento de la EPOC. Reducen la inflamación y mejoran la función
pulmonar, aunque pueden tener efectos secundarios gastrointestinales.
Antagonistas de
mediadores: Los antihistamínicos y los antileucotrienos son opciones
terapéuticas, aunque su beneficio adicional sobre los agonistas β2 y los
corticosteroides es leve.
Tratamientos
inmunomoduladores: Incluyen la inmunodepresión terapéutica y el tratamiento contra
los receptores de IgE. El omalizumab, un anticuerpo monoclonal que bloquea la
unión de IgE a los receptores de IgE, se utiliza en pacientes con asma grave y
rinitis alérgica grave.
Inmunoterapia
específica: Aunque es efectiva en la rinitis alérgica, su eficacia en el
control del asma crónica es limitada. Se están investigando enfoques más
específicos y efectivos para el futuro.
Modificadores de la
citocina:
Algunos fármacos están
dirigidos a inhibir las citocinas para tratar enfermedades respiratorias como
el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Se están desarrollando
anticuerpos antiIL-5 y antirreceptor IL-5 (IL-5Rα) para tratar la inflamación
eosinofílica en el asma.
Antagonistas de IL-13 o
su receptor compartido con IL-4 (IL-4Rα) también están siendo estudiados.
Sin embargo, los
anticuerpos bloqueadores antiTNF-α han sido ineficaces en el tratamiento de la
COPD.
14. Antagonistas de los
receptores de quimiocinas:
Se están desarrollando
varios tipos de medicamentos, pero su progreso ha sido lento y algunos
tratamientos han mostrado ser ineficaces o tienen limitaciones debido a
toxicidades y efectos secundarios.
Antagonistas de
mediadores:
Se están investigando
varios antagonistas de mediadores específicos para el asma y la COPD.
. Los antagonistas de
CRTh2 y los antioxidantes son algunas de las opciones en desarrollo.
. Inhibidores de la
proteasa:
Se están estudiando los inhibidores de enzimas proteolíticas involucradas en la inflamación crónica de las vías respiratorias.
Nuevos medicamentos antiinflamatorios:
Los inhibidores de
NF-κB y los inhibidores de proteína cinasa activados por mitógeno son áreas de
interés.
Los mucorreguladores y
los antitusígenos también están siendo investigados para el control de la tos y
la hipersecreción de moco.
Neuromoduladores y
otros fármacos:
Se están estudiando
nuevos fármacos que actúen sobre los receptores TRP y ATP, así como otros
neuromoduladores, para el tratamiento de la tos.
Para aliviar la disnea,
se están investigando tratamientos como la morfina de liberación lenta y la
furosemida nebulizada.
Estimulantes
ventilatorios:
Medicamentos como el
doxapram y la almitrina se utilizan para estimular la ventilación en ciertas
condiciones, aunque su uso es limitado y debe realizarse con precaución.
Bibliografía
Laurence L. Brunton, B. C. (2107). Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica.
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