FARMACOTERAPIA DE HIPERCOLESTEROLEMIA Y LA DISLIPIDEMIA

 

Terapia medicamentosa para las dislipidemias

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La dislipidemia constituye una causa fundamental de las ASCVD, tales como CHD, enfermedad cerebrovascular isquémica y enfermedad vascular periférica. Las enfermedades cardiovasculares representan la causa número uno de muerte entre los adultos en muchas naciones desarrolla das (Mozaffarian et al., 2015). Tanto los trastornos genéticos como el estilo de vida contribuyen al desarrollo de dislipidemias, incluyendo la hipercolesterolemia y niveles bajos de HDL-C. Entre los fármacos que modifican los niveles de colesterol se incluyen los siguientes: • Inhibidores de la reductasa HMG-CoA (estatinas). • Resinas secuestradoras de ácidos biliares. • Ácido nicotínico (niacina). • Derivados de ácido fíbrico (fibratos). • Inhibidor de la absorción de colesterol (ezetimiba). • Ésteres etílicos de ácido graso omega-3 (aceite de pescado). • Inhibidores de PCSK9. • Inhibidor de MTP (lomitapida). • Inhibidor de la síntesis de la apolipoproteína B-100 (mipomersen)

Metabolismo de las lipoproteínas plasmáticas

Las lipoproteínas son ensamblajes macromoleculares que contienen lípidos y proteínas. Los componentes lípidos incluyen colesterol libre y esterificado, triglicéridos y fosfolípidos. Los componentes de proteína, conocidos como apolipoproteínas o apoproteínas, proporcionan estabilidad estructural a las lipoproteínas y, además, pueden funcionar como ligandos en la interacción lipoproteína/receptor o como cofactores en los procesos enzimáticos reguladores del metabolismo de la lipoproteína.

quilomicrones Los quilomicrones son sintetizados a partir de los ácidos grasos de los triglicéridos de la dieta y el colesterol absorbido por las células epiteliales del intestino delgado. Los quilomicrones son las lipoproteínas plasmáticas más grandes y las de densidad más baja.

 

remanentes de quilomicrones Con posterioridad a la eliminación mediada por LPL de la mayor parte de los triglicéridos de la dieta, los remanentes de quilomicrones, juntamente con todo el colesterol de la dieta, se desprenden de la superficie capilar y en unos pocos minutos son eliminados de la circulación por el hígado.

Lipoproteínas de muy baja densidad Las VLDL son producidas en el hígado cuando la producción de triglicéridos es estimulada por un incremento del flujo de ácidos grasos libres o por un aumento de síntesis de novo de ácidos grasos por el hígado. Las apo B-100, apo E y apo C-I, C-II y C-III son sintetizadas constitutivamente por el hígado e incorporadas a las VLDL .

 

Lipoproteínas de baja densidad Virtualmente, todas las partículas de LDL presentes en la circulación se derivan de la VLDL. Las partículas de LDL tienen una t1/2 de 1.5–2 días. En los sujetos sin hipertrigliceridemia, las dos terceras partes del colesterol plasmático se encuentran en la LDL. La eliminación de LDL del plasma está mediada, básicamente, por los receptores de LDL (la apo B-100 une la LDL a su receptor); un componente pequeño es mediado por mecanismos de eliminación independientes de receptores. La causa más frecuente del hipercolesterolemia autosómico dominante involucra las mutaciones del gen receptor de LDL. Los receptores de LDL defectuosos o ausentes originan niveles altos de LDL plasmático y FH.

Lipoproteínas de densidad alta Las HDL son lipoproteínas protectoras que disminuyen el riesgo de CHD y, por tanto, es deseable contar con niveles altos de HDL. Este efecto protector puede ser el resultado de la participación de la HDL en el transporte reverso de colesterol, proceso mediante el cual se adquiere el exceso de colesterol de las células y se transfiere al hígado para su excreción.

 

Lipoproteína (a) La lipoproteína (a) [Lp(a)] está compuesta por una partícula de LDL que contiene una segunda apoproteína, apo(a), además de la apo B-100. La apo(a) de la Lp(a) está relacionada estructuralmente con el plasminógeno y parece ser aterogénico.

    

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Evaluación del riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica

La terapia de las dislipidemias se basa en reducir el riesgo de ocurrencia de episodios cardiovasculares ateroscleróticos fatales y no fatales, incluidos el infarto del miocardio y el derrame cerebral . Los principales factores convencionales de riesgo de ASCVD incluyen LDL-C elevada, HDL-C reducida, hábito de fumar, hipertensión, diabetes melli tus tipo 2, envejecimiento y antecedentes familiares de eventos de CHD prematura (varones)

Terapia medicamentosa con estatina 

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Aunque la interpretación de los niveles óptimos de lipoproteína es de ayuda (véase rangos en tabla 33–6), la guía ACC/AHA de 2014 recomienda el uso de dosis fijas de estatina para pacientes en riesgo, en lugar de la titulación para alcanzar metas específicos de las lipoproteínas

mecanismo de acción Las estatinas ejercen su efecto principal —reducción de los niveles de LDL— a través de una región similar al ácido mevalónico que inhibe de forma competitiva la HMG-CoA reductasa.

Efectos terapéuticos Reducción de triglicéridos por estatinas Los niveles de triglicéridos superiores a 250 mg/dL se reducen sustancialmente con las estatinas, y la reducción porcentual lograda es similar a la reducción porcentual en LDL-C.

Efectos de las estatinas sobre los niveles de HDL-C La mayor parte de los estudios de pacientes tratados con estatinas ha excluido de manera sistemática a los pacientes con niveles de HDL-C bajos.

Efectos de las estatinas sobre los niveles de LDL-C La relación dosis-respuesta para todas las estatinas pone de manifiesto que la eficacia de la disminución de la LDL-C constituye un logaritmo lineal; la LDL-C se reduce aproximadamente un 6% (del valor base) con cada duplicación de la dosis.

Efectos adversos e interacciones medicamentosas Hepatotoxicidad La hepatotoxicidad grave es rara e impredecible, con una tasa de casi un caso por cada millón de personas-años de uso.

 

Miopatía La miopatía constituye el principal efecto adverso asociado al uso de las estatinas. La miopatía se refiere a un amplio espectro de dolencias musculares, que van desde los dolores musculares ligeros o debilidad (mialgia), hasta la rabdomiólisis que amenaza la vida.

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Secuestradores del Ácido Biliar

Medicamentos y Efectos

Los secuestradores del ácido biliar incluyen colestiramina, colestipol y colesevelam. Estos medicamentos no se absorben en el intestino y se consideran seguros. Actúan uniendo los ácidos biliares y aumentando su excreción, lo que disminuye el colesterol hepático y aumenta la eliminación de LDL.

 

Impacto en los Niveles de Lipoproteínas

La efectividad de estos medicamentos para reducir el LDL-C depende de la dosis. Dosis máximas de colestiramina y colestipol pueden reducir el LDL-C hasta un 25%, pero causan efectos secundarios gastrointestinales significativos. Colesevelam es generalmente mejor tolerado.

 

Preparaciones y Administración

La colestiramina y el colestipol se toman mezcladas con líquidos antes de las comidas. Colesevelam está disponible en tabletas y polvo. La dosis inicial común es de 3 tabletas dos veces al día o 6 tabletas una vez al día.

 

Efectos Adversos e Interacciones

Las resinas pueden causar distensión abdominal y dispepsia. Es importante tomar otros medicamentos una hora antes o 3-4 horas después de las resinas para evitar interferencias en la absorción.

 

Niacina (Ácido Nicotínico)

Descripción y Uso

La niacina es una vitamina B soluble en agua, utilizada en dosis altas para sus efectos hipolipidémicos. Reduce los niveles de LDL-C y triglicéridos y aumenta el HDL-C, pero debe ser utilizada con precaución debido a sus posibles efectos secundarios.

Mecanismo de Acción

En el Tejido Adiposo:

• Inhibe la lipólisis de triglicéridos mediante la HSL.
• Reduce el transporte de ácidos grasos libres al hígado y disminuye la síntesis de triglicéridos hepáticos.
• Actúa estimulando el receptor GPR109A, acoplado a proteína G (Gi), inhibiendo la producción de AMP cíclico en adipocitos.
• En el Hígado:
• • Reduce la síntesis de triglicéridos al inhibir la síntesis y esterificación de ácidos grasos, aumentando la degradación de apo B.
  • Disminuye la producción de VLDL hepática, reduciendo los niveles de LDL.
  • Fortalece la actividad de la LPL, promoviendo la eliminación de quilomicrones y triglicéridos de VLDL.
  • Eleva los niveles de HDL-C, principalmente por la disminución de la eliminación fraccional de apo A-I en HDL.

  Farmacocinética (ADME)

  • Absorción casi completa, con concentraciones pico en plasma en 30-60 minutos.
  • Vida media de aproximadamente 60 minutos, requiriendo dosis 2-3 veces al día.
  • A dosis bajas, la mayor parte se absorbe por el hígado, excretándose como ácido nicotinúrico. A dosis altas, se excreta más ácido nicotínico intacto en la orina.

  Efectos sobre los Niveles de Lipoproteínas

  • Triglicéridos: Reducción del 35-50%, con efecto máximo en 4-7 días.
  • LDL-C: Reducción del 25% con dosis de 4.5-6 g/d, alcanzando el efecto máximo en 3-6 semanas.
  • HDL-C: Incremento del 30-40%, siendo menos eficaz en pacientes con HDL-C por debajo de 35 mg/dL.
  • Lp(a): Único fármaco hipolipemiante que reduce significativamente los niveles de Lp(a).

  Uso Terapéutico

  • Indicada para el tratamiento de hipertrigliceridemia y LDL-C alta.
  • Disponible en formas de liberación inmediata (cristalina) y liberación sostenida.
  • La niacina ER es la única preparación aprobada por la FDA para la dislipidemia, requiriendo prescripción.

  Dosis y Monitoreo

  • Niacina cristalina (50-500 mg) puede adquirirse sin receta. Dosis aumentada escalonadamente hasta 1.5-2 g/d.
  • Monitorización de transaminasas, albúmina sérica, glucosa en ayunas y ácido úrico después de 2-4 semanas de tratamiento y luego cada 3-6 meses.
  • Dosis de niacina ER efectiva hasta 2 g/d, con menor riesgo de hepatotoxicidad.

  Reacciones Adversas

  • Frecuentes:
  • Enrojecimiento y dispepsia limitan el cumplimiento del tratamiento.
  • Reacciones cutáneas como prurito, erupción cutánea, y acantosis nigricans.
  • Dispepsia y molestias gastrointestinales.
  • Hepatotoxicidad (elevación de transaminasas, hiperglucemia).
  • Hiperglucemia, especialmente en pacientes diabéticos.
  • Incremento de ácido úrico, potencial reactivación de gota.
  • Graves:
  • Hepatotoxicidad severa, más común con preparaciones de liberación sostenida y dosis superiores a 2 g/d.
  • Miopatía cuando se usa en combinación con estatinas.
  • Raras:
  • Ambliopía y maculopatía tóxicas.
  • Taquiarritmia y fibrilación auricular en pacientes ancianos.

  Consideraciones Especiales

  • No se recomienda el uso en mujeres embarazadas debido a la asociación con defectos de nacimiento en estudios animales.
  • Uso simultáneo con estatinas no reduce adicionalmente el riesgo de ASCVD y puede incrementar el riesgo de miopatía.
  • La FDA ha eliminado la aprobación del uso de niacina en combinación con estatinas.
  • La niacina es un agente eficaz en la reducción de triglicéridos, LDL-C, y Lp(a), así como en el aumento de HDL-C. Sin embargo, sus efectos adversos, especialmente la hepatotoxicidad y la hiperglucemia, limitan su uso. A pesar de su potencial terapéutico, debe utilizarse con precaución y bajo estricta supervisión médica, especialmente en combinación con estatinas o en pacientes con condiciones preexistentes como diabetes o 
    • gota.

    Derivados y Mecanismo de Acción

    Los derivados de ácido fíbrico, también conocidos como fibratos, incluyen el clofibrato, gemfibrozilo, fenofibrato, bezafibrato y ciprofibrato. Estos fármacos se utilizan principalmente en Europa y otras regiones para tratar dislipidemias.

    El mecanismo de acción de los fibratos no está completamente comprendido, pero se sabe que interactúan con el receptor activado por proliferadores de peroxisomas alfa (PPARα), que regula la transcripción génica. Al unirse a PPARα, los fibratos reducen los triglicéridos estimulando la oxidación de ácidos grasos, incrementando la síntesis de lipoproteína lipasa (LPL) y disminuyendo la expresión de la apolipoproteína C-III (apo C-III). Esto facilita la eliminación de lipoproteínas ricas en triglicéridos y aumenta los niveles de HDL mediante la estimulación de la expresión de las apolipoproteínas A-I y A-II.

    Efectos sobre los Niveles de Lipoproteínas

    Los fibratos tienen diversos efectos sobre los niveles de lipoproteínas, dependiendo del perfil inicial del paciente. En pacientes con hiperlipoproteinemia tipo III, los fibratos pueden reducir significativamente los niveles de triglicéridos y colesterol, mejorando síntomas como angina y claudicación intermitente. En casos de hipertrigliceridemia leve, los fibratos pueden disminuir los triglicéridos hasta un 50% y aumentar el HDL-C en un 15%, aunque los niveles de LDL-C pueden permanecer inalterados o incluso aumentar. Los fibratos son especialmente útiles en el tratamiento de hipertrigliceridemia y síndrome de quilomicronemia.

    Uso Terapéutico

    El gemfibrozilo se administra generalmente a una dosis de 600 mg dos veces al día antes de las comidas, mientras que el fenofibrato se presenta en varias formas y dosis. Los fibratos son el tratamiento de elección para hiperlipoproteinemia tipo III y para individuos con hipertrigliceridemia (>1000 mg/dL) en riesgo de pancreatitis.

    Reacciones Adversas e Interacciones Medicamentosas

    Los fibratos son generalmente bien tolerados. Las reacciones gastrointestinales adversas ocurren en aproximadamente el 5% de los pacientes. Otras reacciones incluyen salpullido, urticaria, pérdida de cabello, mialgia, fatiga, cefalea, impotencia y anemia. Se ha informado de aumentos menores en las transaminasas hepáticas y fosfatasa alcalina.

    Los fibratos pueden potenciar la acción de la warfarina, requiriendo monitoreo cuidadoso del tiempo de protrombina. Un síndrome de miopatía puede ocurrir ocasionalmente, especialmente con la combinación de gemfibrozilo y dosis altas de estatinas. El gemfibrozilo puede inhibir la absorción hepática de estatinas, aumentando los niveles de ambos fármacos. Las combinaciones de fenofibrato con estatinas son menos propensas a causar miopatía.

    Contraindicaciones y Precauciones

    Los fibratos incrementan la litogenicidad biliar y el uso de clofibrato está asociado con un mayor riesgo de cálculos biliares. El fallo renal y la disfunción hepática son contraindicaciones para el uso de fibratos. No deben administrarse a niños o mujeres embarazadas.

    Inhibidor de la absorción de colesterol: Ezetimiba

    Mecanismo de Acción y ADME

    La ezetimiba es un compuesto que reduce los niveles de colesterol total y LDL-C al inhibir la absorción de colesterol en el intestino delgado. Inhibe la proteína de transportación NPC1L1, reduciendo la absorción de colesterol en un 54% y aumentando la expresión de receptores de LDL hepáticos, lo que incrementa la eliminación de LDL-C del plasma.

    Farmacocinética

    La ezetimiba se glucuronida en el epitelio intestinal y se excreta principalmente en las heces (70%) y en la orina (10%) como conjugado de glucurónido. No debe administrarse junto con secuestradores del ácido biliar, que inhiben su absorción.

    Uso Terapéutico

    Ezetimiba

    Presentación: Tabletas de 10 mg, se pueden tomar en cualquier momento del día, con o sin alimentos.

    Combinación: Puede combinarse con otros fármacos hipolipemiantes, excepto con secuestradores de ácido biliar, que impiden su absorción.

    
    

    Terapia Combinada: Ezetimiba y estatinas se complementan para reducir LDL-C. La combinación previene tanto la síntesis aumentada de colesterol inducida por ezetimiba como la absorción aumentada de colesterol inducida por estatinas.

    Productos Combinados: Existen tabletas combinadas de ezetimiba (10 mg) y simvastatina (10, 20, 40 y 80 mg).

    Reacciones Adversas e Interacciones Medicamentosas

    Reacciones Adversas: No se han observado reacciones adversas específicas, salvo reacciones alérgicas raras.

    Contraindicaciones: No debe usarse en mujeres gestantes y lactantes, ni en mujeres en edad fértil sin anticoncepción.

    Ésteres Etílicos del Ácido Graso Omega-3

    Mecanismo de Acción

    Función: Reducen los triglicéridos de VLDL y se utilizan para tratar hipertrigliceridemia grave.

    ADME

    Absorción: EPA y DHA son absorbidos en el intestino delgado y oxidados principalmente en el hígado.

    Vida Media: Aproximadamente 50-80 horas.

    Uso Terapéutico

    Suplementos OTC: Amplia variedad de dosis y formulaciones. Recomendados principalmente para individuos con enfermedades cardíacas o niveles altos de triglicéridos, bajo supervisión médica.

    Productos con Prescripción: Dosis más altas (1-1.2 g) de EPA y DHA. Icosapent etil, un éster etílico derivado de EPA, no contiene DHA.

    Indicaciones: Productos con omega-3 indicados para niveles de triglicéridos ≥500 mg/dL, recomendados para niveles ≥1000 mg/dL por riesgo de pancreatitis.

    Reacciones Adversas e Interacciones Medicamentosas

    Reacciones Adversas: Artralgias, náuseas, eructo de pescado, dispepsia y aumento de LDL.

    Precauciones: Monitorizar a pacientes con anticoagulantes, ya que pueden prolongar el tiempo de sangrado.

    Inhibidores de PCSK9

    Mecanismo de Acción

    Función: Se unen al receptor de LDL en hepatocitos, aumentando la degradación del receptor de LDL y, por ende, la concentración de LDL en plasma.

    Inhibidores: Alirocumab y evolocumab, anticuerpos monoclonales que bloquean la PCSK9, aumentando la eliminación de LDL por el hígado.

    ADME

    Administración: Inyecciones subcutáneas, cada 2 semanas o una vez al mes.

    Vida Media: 11-20 días, con efectos que duran 2-3 semanas post-administración.

    Uso Terapéutico

    Complemento a Estatinas: Los inhibidores de PCSK9 complementan a las estatinas, reduciendo el LDL-C hasta un 70% como monoterapia, o un 60% en combinación con estatinas.

    Indicaciones: Aprobados para hoFH, heFH y ASCVD establecida que requieren reducción adicional de LDL. No aprobados para dislipidemias en pacientes con intolerancia a estatinas sin ASCVD conocida en EE. UU.

    Ensayo FOURIER: Reducción adicional del riesgo de ASCVD con evolocumab en pacientes con ASCVD y LDL >70 a pesar del tratamiento con estatinas.

    Reacciones Adversas e Interacciones Medicamentosas

    Efectos Adversos: Riesgo pequeño (<1%) de efectos neurocognitivos. No incrementan sustancialmente el riesgo de miopatías. Aumento ligero en el riesgo de infecciones (nasofaringitis, infecciones del tracto urinario y respiratorias superiores). Reacciones en el sitio de la inyección en menos del 10% de los pacientes.

    Interacciones Medicamentosas: No se espera interacción medicamentosa significativa

    Inhibidor de la Transferencia de Triglicéridos Microsomales: Lomitapida

    Mecanismo de Acción

    Acción: Inhibe la MTP, esencial para la formación de VLDL.

    ADME

    Administración: Con agua, sin alimentos (al menos 2 horas después de la cena) para reducir el riesgo de reacciones gastrointestinales adversas.

    Metabolismo: Metabolizada por CYP3A4; contraindicada con inhibidores de CYP3A4.

    Uso Terapéutico

    Aprobación: Aprobada por la FDA como complemento a la dieta para reducir LDL-C, colesterol total, apo B y lipoproteínas sin HDL-C en pacientes con hoFH.

    Efectividad: Reduce LDL hasta un 50%. Uso combinado con terapia de estatinas.

    Dosis: Inicial de 5 mg/día, titulada ascendentemente cada 4 semanas hasta un máximo de 60 mg diarios.

    Reacciones Adversas e Interacciones Medicamentosas

    Comunes: Diarrea significativa, vómito y dolor abdominal.

    Precauciones: Riesgo de hepatotoxicidad y esteatosis hepática. Un tercio de los pacientes experimentó aumentos de ALT o AST más de tres veces por encima del límite superior normal.

    Contraindicaciones: Potencial embriotóxico; se requiere prueba de embarazo negativa y uso de contraceptivos en mujeres con potencial reproductivo.

    Inhibidor de la Síntesis de Apolipoproteína B-100: Mipomersen

    Mecanismo de Acción

    Acción: Inhibidor oligonucleótido antisentido que se une al mRNA de apo B-100, reduciendo su expresión.

    ADME

    Administración: Inyección subcutánea de 1 mL de una solución de 200 mg/mL una vez a la semana.

    Metabolismo: Metabolizado por endonucleasas y exonucleasas. Vida media de 1-2 meses. Reducción máxima de LDL después de 6 meses.

    Contraindicaciones: Contraindicado en individuos con enfermedad hepática.

    Uso Terapéutico

    Aprobación: Aprobado por la FDA en 2013 como suplemento de medicaciones reductoras de lípidos y dieta en pacientes con hoFH.

    Efectividad: Reducción de LDL de 30-50%, aunque con altas tasas de discontinuación en ensayos clínicos.

    Reacciones Adversas e Interacciones Medicamentosas

    Comunes: Reacciones en el sitio de inyección (80%), síntomas parecidos a la gripe (30%), fatiga y cefalea (15%).

    Precauciones: Preocupaciones por hepatotoxicidad; usado bajo la estrategia de evaluación y mitigación de riesgo de la FDA. Aumentos en enzimas hepáticas de más de tres veces por encima del límite superior normal en un 10-15% de los pacientes..

    
    

    Bibliografía

    Laurence L. Brunton, B. C. (2107). Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica.